“世界销量第一的抗肿瘤天然产物药物是紫杉醇，开发绿色环保的紫杉醇生物合成策略对于我国的癌症防治战略具有重大意义。”

北京时间2024年1月26日凌晨3时，国际顶级学术期刊《科学（Science）》在线发表了我国科学家的一项重大新成果，该成果打通了抗癌明星药物紫杉醇的生物合成途径，标志着我国在紫杉醇合成生物学理论和技术上站在了世界领先地位。

据悉，该研究由中国农业科学院深圳农业基因组研究所（岭南现代农业科学与技术广东省实验室深圳分中心）与国内外多家单位合作完成，研究中，科学家们通过鉴定，得到紫杉醇生物合成途径的关键缺失酶，揭示了植物细胞催化氧杂环丁烷结构形成的全新机制，建立了迄今为止最短的紫杉醇生物合成途径。

紫杉醇，抗癌明星药物的合成难题

在自然界中，存在一类天然产物药物，被广泛应用于癌症治疗、预防心血管疾病等，紫杉醇就是其中一种。作为一种高效、低毒、广谱的天然抗癌药物，紫杉醇因其药效显著和用途广泛，被誉为“明星抗癌药”，广泛应用于乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、食管癌、胃癌和大肠癌等多种癌症的临床治疗。

然而，天然紫杉醇来源稀缺且单一，仅能从珍稀濒危裸子植物红豆杉中提取，但红豆杉生长速度缓慢，极为稀少，素有“植物大熊猫”之称。1996年，联合国教科文组织将红豆杉列为世界珍稀濒危植物，1999年我国将红豆杉列为国家一级珍稀濒危野生植物。不仅如此，紫杉醇在红豆杉植物中的含量极低，数千棵红豆杉中仅能提取出1公斤左右的紫杉醇，而治疗1个卵巢癌患者至少需要几十克紫杉醇。

如何不依赖红豆杉，实现紫杉醇的生物合成？是摆在全世界科学家面前的一个难题。

自上世纪80年代起，科学家便开始寻找一种可以替代天然提取紫杉醇的合成方法，1990年，美国率先研发出一条紫杉醇半合成路线，并迅速投入商业化生产，在此后的30余年内，全球上百个科研团队相继投入到紫杉醇的生物全合成研究中，但均未能实现突破。

新方法，找到那个最关键的酶

自紫杉醇发现以来的半个世纪里，绝大多数紫杉醇合成相关基因均由欧美研究团队主导完成。最先进的紫杉醇提取技术、核心的红豆杉细胞生产技术和基因工程技术等，依然牢牢掌控在欧美制药公司的手中。

紫杉醇的生物合成途径高度复杂，涉及羟化、酰化、环氧化等多个生化反应和19个合成关键酶。中国农科院深圳农业基因组研究所研究员闫建斌介绍，想要实现紫杉醇在异源系统中的生物合成，需要突破三个难点。一是找到紫杉醇关键生物合成酶。二是解析关键合成酶的催化机制。三是通过酶的组合实现异源重建生物合成路线。

2021年，闫建斌领衔的团队，绘制了国际上首张染色体级别的南方红豆杉高质量参考基因组图谱，揭示了红豆杉合成抗癌药物紫杉醇的遗传基础，为紫杉醇生物合成途径的解析提供了基因组学蓝图和关键候选基因，当年，这一研究成果以封面文章形式发表在《自然植物（Nature Plants）》上。

在此基础上，研究团队综合利用基因组学、代谢组学、生物化学、分子生物学、合成生物学的技术手段，成功解析了紫杉醇合成途径中，尚未被发现的若干关键催化酶。

“这一研究成果，结束了阐明紫杉醇生物合成途径的漫长研究历史，标志着天然化合物生物合成途径解析、人工底盘通路重构方面的教科书式的突破。”中国科学院院士赵国屏说。

规模化，新药产生的契机

在人工合成紫杉醇的路径发现之前，许多人一直认为，该物质的合成机制，只在自然界的植物中存在，人类无法找到这一路径。而当关键的酶被发现之后，这一认知被打破，为未来创制和研发更多的抗癌药物提供了基础。

闫建斌介绍，进一步的研究中，团队科研人员利用人工异源合成途径构建策略，将新鉴定得到的酶与已知合成酶进行组合，通过多次尝试，成功在植物底盘中，合成了紫杉醇前体巴卡亭III，这恰恰是之前一直没有突破的难题，也为新药的研发铺平了道路。

中国科学院院士陈晓亚表示，“该研究是植物代谢生物学与合成生物学领域的重大突破，为利用合成生物学技术实现紫杉醇的绿色可持续生产铺平了道路。”

“世界销量第一的抗肿瘤天然产物药物是紫杉醇，开发绿色环保的紫杉醇生物合成策略对于我国的癌症防治战略具有重大意义。”中国科学院院士邓子新说，“从率先绘制完成国际首张南方红豆杉基因组图谱之后，进一步破解了长期以来紫杉醇生物合成途径的难题，鉴定了最具挑战的未知合成酶，实现了紫杉醇关键生产前体合成路线的人工重构，闫建斌课题组及合作者们，实现了紫杉醇合成生物学领域的引领性原创成果重大突破，为实现我国紫杉醇生物智造的自立自强奠定了坚实基础，具有里程碑意义。”

据悉，该研究得到了国家重点研发计划和中国农业科学院科技创新工程等项目的支持。